Durante el año 1899, el famoso investigador Sherlock Holmes, tras su último gran caso en el que muere su enemigo Moriarty, se encuentra sin motivación en su actividad detectivesca. Utilizando una formula de su invención, el detective decide retrasar su envejecimiento, aislándose en una cámara oculta de la ciudad de San Francisco, ocultándose del mundo exterior, hasta que en 1993, los secuaces de Moriarty le descubren. Ayudado por la atractiva doctora Winslow, Sherlock Holmes combate las vertientes actuales del crimen con sus legendarias armas: la observación y la deducción.
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