Jessie se enfrenta a una mala ruptura comprando una hoja de ácido para compartir con sus amigos en su hogar en Missouri. Espera que esto borre el mal recuerdo de su novia de la universidad, que le dio la desgarradora noticia durante el sexo. Al partir de Nueva Orleans, Jessie se desvía hacia la Ruta 61, buscando un cambio de rutina en la monotonía de la autopista interestatal. Inesperadamente, su motor se avería en un olvidado parque de trailers en Cleveland, Mississippi. Temiendo ser lastimado por motociclistas, Jessie intercambia golpes de L.S.D. por un paso seguro a casa. Durante el flujo y reflujo del día, Jessie experimenta lo extraordinario en lo pedestre, mientras resucita la vida de muchos. Inspirado en una verdadera desventura.
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